依折麦布可能缓解强直性脊柱炎, 且效果不来自血脂调节——三篇文献及一例可信的个体反应
一例可信的个体反应
背景
我因强直性脊柱炎, 最近两年一直规律使用可善挺(司库奇尤单抗)3周/次/75mg, 但效果并不足以让我完全脱离非甾体抗炎药(NSAIDs), 我仍需要2~3天服用一次NSAIDs. 我记录了患病以来的所有用药、感染、血检以及每天的疼痛评级.
部分病史
由于血脂升高, 我于今年二月份开始服用依折麦布降血脂10mg/天, 当时我的NSAIDs服用周期拉长到的3~5天. 如此一个多月后因未知原因的严重肠胃不适, 我停掉了依折麦布, 随后又很快发生了感染(甲沟炎), 感染先后在两处出现, 合计持续了一个半月, 期间虽停掉了可善挺, 但 AS 有极大缓解, 甚至有最长8天不需要NSAIDs. 感染结束后 AS 疼痛慢慢如约而至.
随后某一天我突然想起血脂问题, 又重新开始吃依折麦布, 与此同时我的NSAIDs间隔越来越长, 越来越长, 截至目前我已经连续近六周未再服用消炎药.
血脂猜想
聪明的你一定会猜想, 血脂升高提高了炎症水平提升, 导致了可善挺无法覆盖 AS, 而使用降脂药后炎症水平降低, 于是不需要再补充NSAIDs.
我最初也是这么想的, 如果上述猜想正确, 那么使用他汀类药物降低更多血脂时炎症水平会更低. 由于担心他汀类药物的副作用(实际上我之前用过瑞舒伐他汀, 次日总是很困), 我想先看看依折麦布降低炎症的能力比他汀类低多少.
依折麦布、辛伐他汀分别如何影响大鼠CRP(C反应蛋白)
方达飞, 王小琴, 王长江, 等. 辛伐他汀联合依折麦布对 2 型糖尿病合并动脉粥样硬化大鼠糖脂及 VEGF, IL-1β, CRP 水平的影响[J]. 中国现代应用药学, 2017, 34(1): 49-52.
本例对正常大鼠使用「高脂饮食饲养+STZ 溶液」获得了「高血脂+糖尿病」模型鼠, 随后分成五组:
- 正常组
- 模型组
- 仅辛伐他汀组
- 仅依折麦布组
- 辛伐他汀+依折麦布联用组
最终结果如下:
可以看到依折麦布独用时可以让模型鼠的CRP恢复到接近对照组水平, 而联用他汀后, 炎症水平甚至能降低得比正常鼠还要低, 说明他汀或依折麦布本身有额外的炎症控制能力.
根据体表面积换算人类等效剂量如下:
| 药品 | 鼠用量 | 等效人用量 | 等效60kg人用量 | 人类药物说明书推荐用量 |
|---|---|---|---|---|
| 辛伐他汀 | 20 mg/kg/d | 3.24 mg/kg/d | 194mg/d | 5-40 mg/d |
| 依折麦布 | 2 mg/kg/d | 0.324 mg/kg/d | 19.4mg/d | 5-10 mg/d |
人类临床实验中, 依折麦布通常不能达到比他汀类药物更好的效果. 考虑到本例造模方法是高脂饮食, 因此依折麦布更有效是没有逻辑问题的.
依折麦布如何影响因他汀肝损的人类CRP
宗敏, 李强, 马桂伶, 等. 依折麦布在他汀类药物致肝功能损害急性冠状动脉综合征患者中的应用[J]. 临床心血管病杂志, 2017, 33(6): 522-525.
本例选出了 96 名因他汀导致肝损的患者, 一半开始只用依折麦布, 一半用安慰剂, 最终结果如下:
很明显, 依折麦布的降血脂能力远不如他汀类药物, 在患者停用他汀前, 平均总胆固醇(TC)分别是4.36和4.42, 随后安慰剂组升到了5.38, 而依折麦布组升到了5.02, 也就是说在降胆固醇方面依折麦布发挥了他汀40%的功效.
但是, 依折麦布组的超敏C-反应蛋白却升得很少, 这说明依折麦布在炎症指标上发挥了比他汀在血脂上效果比重更多的比重.
依折麦布如何改善强直性脊柱炎小鼠和人类指标
Moon J, Lee S Y, Na H S, et al. Ezetimibe ameliorates clinical symptoms in a mouse model of ankylosing spondylitis associated with suppression of Th17 differentiation[J]. Frontiers in Immunology, 2022, 13: 922531.
此文做了两个物种三个方面的面研究:
| 实验 | 观察 | 小鼠 | 人类 |
|---|---|---|---|
| 1. 口服依折麦布 | 关节评分、脊柱微CT、切片做H&E/IHC/IF | ✓ | |
| 2. 体外刺激T细胞后加依折麦布做 RNA-seq | Th0/Th17/药物处理Th17 比较 | ✓ | |
| 3. 体外刺激T细胞后加瑞舒伐他汀做 RNA-seq | Th0/Th17/药物处理Th17 比较 | ✓ | |
| 4. 抽血体外刺激T细胞后加依折麦布 | 炎症因子与免疫细胞比例(流式+ELISA) | ✓ | ✓ |
| 5. 抽血体外刺激T细胞后加瑞舒伐他汀 | 炎症因子与免疫细胞比例(流式+ELISA) | ✓ |
此文对SKG小鼠注入Microbial β-1,3-glucan (curdlan)诱发强直性脊柱炎. SKG 小鼠类似于有 HLA-b27 的人类, 单独出现这个基因不一定 AS 发病, 但是加上外部刺激就可能病发. 与之前的两篇文章不同, SKG 小鼠没有高血脂问题, 我们没办法再说消炎作用来自血脂降低了.
此文饲养的AS小鼠喂了依折麦布后各种指标都好于不服用的: 如下图A、B表示关节炎外观指标总是更低, 下图C表示依折麦布小鼠没有关节融合, 而对照组有脊椎问题, 下图D显示对照组出现了前腰椎狭窄, 下图E、F显示依折麦布组与AS相关的促炎因子更低, 且 Treg 细胞更多, Treg 和 Th17 细胞在自身免疫性疾病中具有对抗功能. 而 Th17 细胞分泌 IL-17A 就是强直性脊柱炎的关键指标, 比如 司库奇尤单抗(可善挺)就是 IL-17A 抑制剂.
随后作者对鼠做了实验4, 发现依折麦布处理过的鼠免疫细胞更少分化为Th17细胞, 且加得越多, 效果越好 (当然要是加浓盐水的话, Th17数量可以为0)
随后作者开始对鼠细胞做了RNA测序(实验2、3), 发现依折麦布跟他汀都调整了一些免疫相关基因表达, 如下图中除了FOXP3是抑制Th17分化的, 其余基因都是促进 Th17 分化的.
看起来瑞舒伐他汀和依折麦布差不多好? 作者又挽尊了一波, 对数据做了GO分析, 发现依折麦布组的 RNA 加工相关的基因与他汀有明显不同, 暗示着依折麦布通过改变 RNA 加工过程影响免疫细胞分化.
此文还找到了10个AS人类抽了血, 并分别体外加了依折麦布或瑞舒伐他汀, 发现依折麦布组Th17、IL-17、IL-6、TNF-α显著下降, 而瑞舒伐他汀组要么下降不多, 要么甚至在 TNF-α 上有升高. TNF-α抑制剂也是经典的 AS 药物, 比如修美乐、恩利、益赛普等等, 这方面太多了.
最终结论: 对于强直性脊柱炎小鼠和人类来说, 依折麦布可缓解AS, 且降血脂能力更强的他汀类药物对 AS 无效, 这暗示了依折麦布还具有其他尚未知晓的消炎和调节免疫细胞的能力。
但是我觉得这篇文章有很多站不住脚的地方, 比如
- 没有喂小鼠他汀
- 没有在体外培育的细胞里加他汀
- 基因表达上看起来与他汀差异并不大
但是依折麦布对 AS 缓解的这个实验看起来很真实, 至少这个基调没问题.
讨论
三篇文章混起来看, 至少可以确定依折麦布
- 能降低炎症
- 有降低血脂以外降低炎症的通路
不过尚不能解释为何我今年年初服用依折麦布的时候没有出现这么好的效果, 也许是感染导致了免疫耗竭? 之后又加了依折麦布导致某些通路的正反馈调节完全停掉了.
总而言之, 如果你有强直性脊柱炎, 不管有没有血脂升高, 都可以试试依折麦布, 依折麦布非常安全也便宜, 引用说明书的一段:
患者普遍对本品耐受性良好，不良反应轻微且呈一过性，副作用的总体发生率与安慰剂相似，由不良反应导致的停药率与安慰剂组相当。